¿Es el Nagalase un marcador universal para el cáncer?

A pesar de que se requiere una mayor clarificación con respecto a la estructura y la generación de GcMAF, el cuerpo de trabajo del Dr. Yamamoto ha dado lugar a dos propuestas clave que pueden tener una importancia extraordinaria si se mantienen por una investigación futura: saber, que el suero de Nagalase puede servir como un marcador prácticamente universal para el cáncer , y que la administración parenteral de GcMAF pre-formado puede ejercer un efecto inmunoestimulante profundo en pacientes con cáncer, lo que permite el control efectivo y la erradicación de muchos tipos de cáncer cuando se encuentran en una micro metástasis o forma naciente muy temprana.

¿Monitorear el Nagalase para la detección temprana del cáncer?

La intrigante posibilidad de que la evaluación y el tratamiento del Nagalase por GcMAF podría permitir la detección temprana y la eliminación de los cánceres incipientes, se ha planteado en una monografía detallada publicada en Internet por Tim Smith.61 Si, efectivamente, muchos cánceres incipientes elevan los niveles de suero de Nagalase, la inclusión el nagalase en los estándares de la salud pueden permitir la detección del cáncer antes de que se vuelvan sintomáticos y en una fase temprana en la que pueden ser susceptibles a la eliminación, no sólo por la cirugía (si se puede establecer una fuente), pero también es concebible por un curso de tratamiento GcMAF. Por supuesto, todavía no está claro si los cánceres muy tempranos son propensos a aumentar el suero de Nagalase; los datos de Yamamoto se refieren a pacientes con bien establecidos, a menudo cánceres pre-tratados, y reafirman que la evaluación del Nagalase en pacientes con melanoma, no se pudo observar una elevación del suero de Nagalase en pacientes con la fase 1 o 2 de la enfermedad. Pero, si el Nagalase demuestra ser un marcador genuino y casi universal para el cáncer, la posibilidad de que pudiera ser empleado para lograr la detección temprana en una etapa curable de al menos algunos tipos de cáncer es bastante emocionante.

En 1996, el Dr. Yamamoto y sus colaboradores publicaron un estudio en el que ensayaron el suero en Nagalase en 20 pacientes con una amplia gama de cánceres, así como en 5 sujetos y 10 sanos Considerando que la actividad de suero en Nagalase en los sujetos sanos promedio de 0,23 (nmoles / mg / min), que osciló en los pacientes con cáncer desde un mínimo de 0,64 y un máximo de 5,21. En varios pacientes que estaban recibiendo terapia de radiación, la actividad de suero en Nagalase disminuyó progresivamente, llegando cerca del rango normal en algunos. A la inversa, la capacidad de la proteína Gc derivada de los pacientes para dar lugar a la actividad in vitro de GcMAF (evaluado por la estimulación de la producción de superóxido por los macrófagos) tendía a ser baja en los pacientes de cáncer, y varía inversamente con el suero en Nagalase; esta actividad precursora aumentó progresivamente durante la radioterapia.

Un año después, el Dr. Yamamoto publicó un estudio que confirma estos resultados en 36 pacientes con cáncer oral; mientras que el suero en Nagalase promedio de 0,29 en doce controles sanos, esta actividad fue superior a 1 en todos excepto uno de los pacientes con cáncer (0,74), y estaba por encima de 6 en cuatro de ellos. Una vez más, la actividad precursora de suero para la generación de GcMAF tendió a ser inferior a la normal y se correlacionó inversamente con el suero en Nagalase en los pacientes con cáncer. La extirpación quirúrgica de los tumores primarios o metástasis linfáticos fue seguido por una rápida disminución de suero en Nagalase, acercándose a los valores normales en 3 pacientes.

La evaluación de suero en Nagalase en pacientes con cáncer de mama micrometastásica, colorrectal y los cánceres de próstata el Dr. Yamamoto parece proporcionar una confirmación adicional de la utilidad del Nagalase como un marcador de cáncer; estos resultados se discuten a continuación.

Hasta la fecha, dos grupos clínicos independientes han publicado las evaluaciones del suero Nagalase en pacientes con cáncer. Investigadores de la Universidad de Madras midieron el suero en Nagalase en 85 controles sanos, y en 210 pacientes con carcinoma de células escamosas del cuello uterino, tanto antes como después de un curso de radioterapia.18. En los controles de Nagalase un promedio de 0,26 – muy similar a los valores de control del Dr.Yamamoto.

Antes del tratamiento, el Nagalase promedio es de 0,72, 1,54, 3,78, y 5,05 en pacientes con nivel 1, 2, 3, y 4 tipos de cáncer, respectivamente. Después de la radioterapia, estos valores promedio de 0,39, 0,64, 1,38 y 3,14, respectivamente. Estos hallazgos aparecen en su totalidad confirmando la propuesta de que el suero en Nagalase del Dr. Yamamoto puede servir como un marcador de cáncer y se puede utilizar para evaluar la efectividad del tratamiento. Más recientemente, los investigadores griegos han examinado el Nagalase en pacientes con niveles pre quirúrgicos de melanoma.19 Los resultados fueron significativamente elevados respecto a los controles en los pacientes con enfermedad en grado 3, pero no en pacientes con lesiones anteriores. El Nagalase directamente esta correlacionada con el grosor del tumor (índice de Breslow); en pacientes con grado 2 o 3 de la enfermedad, se redujo significativamente después de la cirugía.

Por lo tanto, mientras que se necesita mucha investigación clínica más que solo confirmar que el Nagalase es el marcador de cáncer casi universal que el Dr. Yamamoto propone que sea, la evidencia clínica publicada hasta ahora es consistente con esta proposición, aunque no siempre puede ser elevada en el cáncer temprano.

Varios estudios en modelos de roedores confirman igualmente una elevación del suero en Nagalase en animales portadores de tumores. Por otra parte, sugieren que esta elevación de Nagalase tiende a ser proporcional a la masa del tumor.

Sin embargo, mientras que uno de estos estudios en ratones implantados con células escamosas con carcinoma humano, se encontró que el Nagalase se correlaciona directamente con la masa tumoral, en un estudio posterior de ratones portadores de tumores de ascitis de Ehrlich, se descubrió que el suero en Nagalase variaba directamente con el registro de masa en el tumor.20. Este último hallazgo podría explicar por qué los pacientes con cáncer avanzado pueden mostrar el suero en Nagalase que no está un orden de magnitud más alto que los que tienen la enfermedad micrometastásica (como se discute a continuación).

Si, como parece probable, el suero en Nagalase es elevado en una proporción muy alta de los pacientes con cáncer, lo que podría dar razón de esto. Hasta ahora, la biología molecular detrás de estas elevaciones se mantiene prácticamente sin explorar, como se ha señalado, el gen responsable del Nagalase asociado a un tumor aún no ha sido caracterizado.

Sin embargo, un estudio centrado en la biología molecular del cáncer de Ehrlich ascitis es de relevancia intrigante. Segura y colegas, señalaron que el aumento de expresión de glutaminasa es una característica común de cáncer y se cree que contribuyen a su comportamiento maligno, que se utiliza la tecnología antisentido para impedir la expresión de glutaminasa en ascítico las células de Ehrlich .21 En esta línea celular alterada (0,28-AS -2), la expresión de dos proteínas que se cree que influyen en la susceptibilidad de las células de cáncer para el rechazo inmunológico, mucina-1 y Nagalase, se redujo notablemente. (La expresión de Nagalase fue evaluada por su actividad enzimática.)

Considerando de un tipo salvaje las células de ascitis de Ehrlich estas crecieron prolíficamente en ratones inmuno competentes, y se encontró que las células alteradas no podían producir tumores en estos ratones, y que se tiene un número mucho mayor de macrófagos activados en la cavidad ascítico de los ratones inyectados con las células 0,28-Como-2. Sin embargo, estas células forman fácilmente tumores en ratones inmuno deficientes, aniquilándolos dentro de 20 días.

Estos hallazgos sugieren que la caída de glutaminasa, probablemente, en parte, se da mediante el bloqueo de la expresión de Nagalase, el cual anula los mecanismos que las células de Ehrlich ascitis emplean para evadir el rechazo inmunológico, los mismos mecanismos que son superfluas cuando el cáncer se implanta en ratones inmunodeficientes. No queda claro por qué la expresión o actividad de la glutaminasa pueden influir en la expresión del Nagalase, y ninguna investigación posterior ha examinado esta ventaja intrigante. La glutaminasa se considera actualmente como un oncogén, y su incremento en la expresión es a menudo un reflejo del aumento de la actividad de myc – así que quizás myc es el principal impulsor de la sobreexpresión del Nagalase en el cáncer.

La posibilidad de que el Nagalase pueda ser elevado en otras patologías, aumenta de la posibilidad de falsos positivos cuando el Nagalase se utiliza como un marcador de cáncer y se requiere mucho estudio adicional. Ciertos virus, incluyendo el virus del VIH, también expresan una actividad de Nagalase, la actividad del suero Nagalase se incrementa en pacientes con VIH .24 Una elevación de suero en Nagalase también se ha detectado en el lupus eritematoso sistémico; la base y la fuente de este aumento sigue siendo oscuro, pero el Dr. Yamamoto propone intrigantemente que este aumento puede ser responsable de una disminución de la actividad fagocítica que contribuye a la elevación de los complejos inmunes circulantes en este trastorno.

En cualquier caso, está claro que el Nagalase tendrá un gran potencial clínico como un marcador de cáncer y tal vez está cerca de ser un marcador de cáncer universal que puede ser de gran utilidad para guiar la terapia del cáncer, en particular cuando el cáncer está presente en micro metastásica o forma temprana, y por lo tanto es difícil o imposible evaluarlo con técnicas radiológicas.

Es preocupante que, 17 años después de las primeras publicaciones clínicas pertinentes del Dr. Yamamoto, por lo que algunos grupos independientes han optado por estudiar esta cuestión y se ha hecho tan pocos progresos en la definición de la biología molecular del Nagalase asociado a los tumores.

La necesidad de una investigación confirmatoria

Cinco años después de la publicación de estos estudios bastante provocativos, no han surgido nuevos ensayos clínicos con GcMAF. Al parecer, las compañías farmacéuticas están tratando de desarrollar análogos sintéticos más fácilmente patentables de GcMAF como las drogas; no parece haber ningún esfuerzo actual para registrar el GcMAF de forma natural para uso terapéutico. Varias compañías de biotecnología han intensificado recientemente a este vacío para vender GcMAF, envasada en frascos estériles adecuada para su uso en inyecciones, a través de pedidos por correo internacional, sin reclamos de medicamentos explícitos; para que una serie de pacientes con cáncer, y algunos médicos “integradoras”, hagan uso de este recurso. Parece probable que la mayoría de los pacientes con cáncer que utilizan actualmente GcMAF y tienen lesiones avanzadas, poseen pocas probabilidades de responder definitivamente a inmunoterapias; aunque el GcMAF sigue siendo una opción poco conocida, y los pacientes que lo buscan son propensos a tener esto como opción después de que las terapias estándar han fracasado.

Informes clínicos del Dr. Yamamoto no tienen consecuencias evidentes para las personas con cáncer avanzado y no obstante la posibilidad de que la terapia de GcMAF a veces puede ayudar a retardar el crecimiento y la propagación de los cánceres progresivos, según lo sugerido por algunos de los estudios con roedores, sin duda merece consideración. La experiencia anecdótica de pacientes con cáncer que utilizan actualmente GcMAF puede arrojar alguna luz sobre esta cuestión.

Está claro que se necesitan con urgencia dos iniciativas de investigación: la utilidad del Nagalase como un marcador de cáncer, y como debe ser evaluado de manera agresiva en una amplia gama de tipos de cáncer, la correlación que tiene, cuando es posible que aparezca, que otros marcadores de cáncer que están más ampliamente aceptados. Los oncólogos quirúrgicos deben evaluar inyecciones semanales de GcMAF como estrategia adyuvante en pacientes post-quirúrgicos que están radiológicamente libres de cáncer pero permanecen con un Nagalase positivo, en conjunto con la quimioterapia adyuvante o radioterapia que se considera indicado. A menos que y hasta que el GcMAF se ha registrado formalmente como un fármaco en investigación, la consideración legal puede realizar ensayos clínicos con este problemático fármaco; No obstante, este problema es de tal importancia potencial que las vías para evadir estas restricciones legales deben ser exploradas, particularmente a la luz del hecho de que no hay efectos secundarios graves del tratamiento con GcMAF que se hayan reportado hasta la fecha. En particular, nada impide actualmente a los pacientes con cáncer, hacerlo por su propia iniciativa y bajo su propio costo, a partir de la adquisición de GcMAF para uso personal. En la actualidad, el GcMAF se adquire de una fuente europea y cuesta alrededor de $ 600 por mes para utilizar 100 ng de GcMAF si se inyecta semanalmente.

Como se ha señalado, estudios con roedores sugieren que la administración diaria de GcMAF puede tener un importante potencial como un agente anti-angiogénico; esta estrategia podría llegar a ser de alguna utilidad en el cáncer avanzado y es muy poco probable que se vuelva incontrolable a través de la inmunoterapia. Hasta la fecha, no hay ensayos clínicos han evaluado esta estrategia; Los gastos actuales de los pacientes los desalentarían de utilizar el GcMAF. Por otra parte, si el GcMAF tiene el potencial para corregir esto puede tener efectos más significativos con un régimen de administración diaria. No obstante, esta es una estrategia de méritos de evaluación clínica. Una condición es que las terapias antiangiogénicas hasta la fecha, mientras que la propagación del cáncer a menudo temporalmente se vuelve lenta lento, han tenido poco impacto en la supervivencia global, probablemente debido a que el ambiente del tumor hipóxico inducida por la supresión de la angiogénesis tiende a seleccionar para variantes de cáncer muy agresivos.33-35

Cuestiones a tratar en futuras investigaciones

Claramente, la literatura de investigaciones relacionadas entre el GcMAF y el Nagalase se muestran intrigantes y muy prometedoras, pero actualmente está poco desarrollado, y demasiado aislado de las principales líneas de investigación en inmunología del cáncer.

Las preguntas que merecen ser considerados en investigaciones futuras incluyen:

¿Es el Nagalase el marcador de cáncer casi universal que se ha dado a entender que es?

Si es así, ¿por qué los oncogenes impulsan su expresión?

¿El Nagalase sérico elevado en una alta proporción de tumores tempranos, podría ser monitoreada como un “sistema de alerta temprana” para el cáncer?

Precisamente, ¿cómo el Nagalase pone en peligro la generación de GcMAF o mantenimiento de la actividad en los tumores?

¿Cuál es la biología molecular que subyace a la capacidad de GcMAF para impulsar la producción de superóxido y la actividad fagocítica de los macrófagos? 11

¿Funciona el GcMAF de otras formas para ayudar a la actividad anticancerígena de los macrófagos?

¿Influye el GcMAF M1 / M2 a la polarización en los macrófagos asociados al tumor?

¿El tratamiento de GcMAF aumenta notablemente la actividad tumoricida de los macrófagos M1 polarizados?

¿Es la administración semanal de GcMAF tan eficaz para la eliminación de la enfermedad metastásica microscópica según lo sugerido por ensayo clínico publicado del Dr. Yamamoto o al menos para ciertos tipos de cáncer más importantes?

Si es así, ¿qué tipos de cáncer más responden de manera efectiva?

¿Puede la administración de GcMAF retardar el crecimiento de los cánceres más avanzados?

¿Podría ser que la adición de ciertos agentes M1-polarizadores para la terapia de GcMAF aumentaran su eficacia y su útilidad para el control de los tumores macroscópicos?

¿Sería la administración diaria de GcMAF util como una estrategia anti-angiogénico en la terapia del cáncer? Y ¿qué regímenes serian seguros?